1. 에이다와 클레어는 게임에 등장하지 않음

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2. 엔딩은 두가지 레온이 사망하는 엔딩과 살아남는 엔딩

3. 웨스커의 클론인 제노라는 악당이 등장 헝크가 레온의 보스전으로 등장

4. 미스터X는 안나옴 다만 그와 비슷한 타일런트가 등장(기존 T-001 이번 T-501)

5. 플레이어의 행동에 따라 에밀리의 생사가 결정됨

6. 빅터는 최종보스이고 네메시스의 기생충에 의해 변이된 존재

7. 레지던트 이블 4의 상인 시스템 등장, 용병모드는 없음

8. 그레이스는 스펜서의 양딸

9. 게임에서 크리스, 질, 클레어의 이름이 언급됨

10. 사망한 라쿤시티 생존자 6명은 특별한 사람이 아니고 평범한 사람들임

11. 엘피스는 치료제

12. 셰리, 플랜트 43, 리커 등장

※주의 정확하지 않을 수 있음